Harvard-Symbologen Robert Langdon (Tom Hanks) wird mit einer Reihe von Hinweisen konfrontiert, die mit Dantes „Inferno“ zusammenhängen.
Nachdem er in einem italienischen Krankenhaus mit Amnesie erwacht ist, tut er sich mit der jungen Ärztin Sienna Brooks (Felicity Jones) zusammen, weil er hofft, dass sie ihm dabei helfen kann, seine Erinnerung wiederzuerlangen.
Gemeinsam hetzen sie in einem Wettlauf gegen die Zeit durch ganz Europa, um eine tödliche globale Bedrohung abzuwenden.
Brahms ist der achtjährige Sohn von Mr. und Mrs. Heelshire und er fordert ganz besonders liebevolle Aufmerksamkeit und Zuwendung. Die soll er künftig von der jungen Amerikanerin Greta (Lauren Cohan) erhalten, die als seine neue Nanny einen strikten Regelkatalog erhält.
Schreckliche Dinge erzählen sich die Menschen über Aokigahara, den berüchtigten Selbstmordwald am Fuß des Mount Fuji. Als die junge Amerikanerin Sara (Natalie Dormer) erfährt, dass ihre Zwillingsschwester Jess dort unter mysteriösen Umständen verschwunden ist, spürt sie instinktiv, dass ihre Schwester sich nicht umgebracht hat, sondern noch lebt.
Eine Serie von bizarren Morden hält den FBI-Veteranen Joe Merriwether (Jeffrey Dean Morgan) und seine ambitionierte Partnerin Katherine Cowles (Abbie Cornish) auf Trab. Am Ende ihrer Weisheit angekommen, bitten sie den einsiedlerischen Psychoanalytiker Dr. Clancy (Anthony Hopkins) um Hilfe und hoffen, dessen intuitive Kräfte für sich nutzen zu können.
England 1947: Der berühmte Meisterdetektiv Sherlock Holmes (Ian McKellen) ist mittlerweile 93 Jahre alt. Mit seiner neuen Haushälterin Mrs. Munro (Laura Linney) und deren elfjährigem Sohn Roger (Milo Parker) lebt er zurückgezogen auf seinem Landsitz in Sussex und kümmert sich um seine Bienen. Seine ehemaligen Freunde und Weggefährten sind längst tot.
Professor Mike Lawford (Nicolas Cage) hat wegen seiner Arbeit wenig Zeit für seine Familie. Trotzdem möchte er wenigstens sein Versprechen halten und mit seinem Sohn Charlie auf eine Halloweenparade gehen. Gerade noch amüsieren sich beide, im nächsten Augenblick ist Charlie plötzlich spurlos verschwunden. Ein Jahr später ist die Suche nach Charlie erfolglos geblieben, bis der von Schuldgefühlen zerfressene Mike von bedrohlichen, traumähnlichen Bildern heimgesucht wird: Er glaubt, dass Charlie irgendwie mit ihm Kontakt aufzunehmen versucht. Zusammen mit seiner von ihm entfremdeten Ehefrau Kristen (Sarah Wayne Callies) begibt sich Mike auf eine Suche, die ihn an seinem Verstand zweifeln lässt: Wurde Charlie von einem rachsüchtigen Geist verschleppt? Und es scheint nicht mehr viel Zeit zu bleiben, bis Charlie für immer verloren sein wird…
Libby Day (Charlize Theron) war erst sieben Jahre alt, als der grauenvolle Übergriff auf ihre Familie stattfand, bei dem ihre Mutter Patty (Christina Hendricks) und ihre beiden Schwestern umgebracht wurden. Ihre Zeugenaussage brachte ihren Bruder Ben (Corey Stoll) hinter Gitter.
Der Philosophieprofessor Abe Lucas ist emotional auf einem Tiefpunkt angekommen: Absolut nichts scheint ihm mehr sinnvoll zu sein – von der Lebensfreude ganz zu schweigen.